Leon é um típico policial, que foi aceito para o Departamento de Polícia de Raccoon e parte para seu primeiro dia de trabalho na cidade. Na hora em que chega à cidade, a maioria de sua população já está morta e "ressuscitou" como zumbi. No caminho para a delegacia, ele vê um corpo no meio da rua e decide parar para ver se ele ainda estava vivo. Leon mostra-se espantado com o que vê, o estado em que está o corpo, até que nota alguns zumbis perto, quase cercando-o. Sem mencionar que o cadáver que ele havia examinado também "estava vivo". Com sorte, Leon consegue fugir dos zumbis e encontra uma outra sobrevivente, Claire Redfield, que procurava por seu irmão desaparecido, Chris. Ambos conseguem alcançar uma viatura policial e fugir, até que um zumbi levanta no banco traseiro, dando um susto em Leon, que dirigia, e acaba provocando um acidente, não muito grave, que os livra do zumbi. Leon e Claire percebem que há um caminhão desgovernado vindo pela traseira. Cada um sai por uma porta da viatura e o caminhão colide, provocando uma explosão e separando os dois. Então eles combinam de se encontrar na delegacia, tendo que encarar sozinhos a cidade infestada. Ambos possuem um rádio para manterem contato.
Durante a jornada para sair da cidade Leon encontra outra sobrevivente, Ada Wong, que dizia estar procurando seu namorado desaparecido, um cientista da Umbrella chamado John. Certa hora Ada é ferida, primeiro pela mutação do cientista William Birkin(causada pelos efeitos do G-vírus) e depois por um tiro desferido por Annette Birkin ou por um ataque do Tyrant, dependendo do cenário em questão. De qualquer forma, no final do Cenário B, onde Leon enfrenta Mr. X, Ada joga para ele a Rocket Laucher, a única arma capaz de matar o monstro. Leon, então, se reencontra com Claire, que está com Sherry Birkin, filha de Annette e Willian. Juntos, os três fogem no trem, que é invadido por William, e logo depois é destruído.
Quatro anos depois, Leon é enviado para uma operação na América do Sul com fins de capturar um contrabandista de armas biológicas conhecido como Javier Hidalgo. Nesta missão, ele é acompanhado por Jack Krauser: um veterano de guerra do tipo que honra a sua pátria, desde que seja bem pago. Também houve relatos de cinquenta jovens desaparecidas. Ao chegar eles encontram (Manuela Hidalgo), filha do contrabandista. Leon descobre que o pai da garota estava fazendo testes para curar a garota, infectada pelot-veronica. Tais testes eram feitos usando DNA de outras jovens, as desaparecidas. No fim eles fogem, após Manuela usar o t-verônica em seu corpo para salvar Leon e depois que Javier Hidalgo morre. Eles vão embora num helicóptero e Leon convence a jovem que ela precisava viver, em nome das outras jovens dentro dela. Krauser cria ali uma rivalidade com Leon, e mais tarde procura por Albert Wesker, que Leon muitas vezes mencionou para ele na missão. Krauser fora procurar pelo mercenário Wesker para tentar descobrir como cicatrizar a ferida adquirida no braço esquerdo no embate contra a mãe de Manuela, que se tornará uma B.O.W.. Mais tarde surgiram boatos de que ele morrera num acidente de carro.
Em 2004, Leon, que agora é um agente do governo dos EUA, foi requisitado para uma operação de resgate à filha do presidente, Ashley Graham. Ele acaba descobrindo que não é uma simples operação de resgate e sim mais um caso envolvendo monstros. Ele descobre que o grupo por trás disso é o "Los Iluminados". No decorrer da história ele reencontra-se com Ada Wong, que agora trabalha para Wesker, conhece Luís Sera, um pesquisador e ex-policial, além de reencontrar Jack Krauser, um espião que trabalha para Wesker como agente duplo, responsável pelo sequestro de Ashley. Ele confronta o líder do "Los Iluminados", elimina-o e resgata Ashley, finalizando sua missão. No meio da operação ele é infectado pelas "Plagas", mas se cura no final. Leon aparece novamente no novo jogo da série, chamado Resident Evil The Darkside Chronicles, atuando como protagonista nos episódios: Resident Evil 2 e Operation Javier, que conta também com seu parceiro Jack Krauser (Resident Evil 4).
A Capcom lançou o filme Resident Evil Degeneration, tendo Leon e Claire Redfield como protagonistas. Depois do sucesso de Resident Evil 4, Leon se tornou o personagem mais popular da serie.
