O jogo é fixado em Raccoon City e começa um dia antes dos acontecimentos de RE2 (28 de setembro) e termina um dias depois (1 de Outubro). A característica fundamental do jogo é um novo inimigo: Nemesis, um modelo experimental de Tyrant programado pela Umbrella para eliminar os membros da unidade S.T.A.R.S. sobreviventes à mansão. Cabe a Jill Valentine, uma dos sobreviventes, fazer sua fuga da cidade. Durante seu percurso, Jill encontra outros sobreviventes, Carlos Oliveira, Mikhail Victor e Nicholai Ginovaef . Na tentativa de fulga, Jill acaba por descobrir muitos segredos da Umbrella. O clássico que prende o jogador na frente da TV durante horas devido aos enigmas e a dificuldade do game.
Adrenalina do começo ao fim.
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